Steven Gerrard og Fernando Torres var blant målscorerne sist Liverpool kunne juble for seier tilbake i 2009.
Onsdag kveld var det Alexis Mac Allister og Cody Gakpo som sto for scoringene. Kylian Mbappé kunne utlignet for Real Madrid, men hans straffespark ble reddet av Caoimhin Kelleher.
– Kelleher kaster seg til sin venstre og leser Mbappé som en åpen bok. Det er briljant keeperspill, konkluderte BBC-ekspert Chris Sutton.
Real Madrid kom fra 4-0 mot Osasuna og 3-0 mot Leganés i La Liga i de to siste kampene, men ble godt plantet ned i Anfield-gresset av et aggressivt Liverpool-lag.
Regjerende Champions League-vinner Real Madrid står med overraskende tre tap etter fem kamper.
De rødkledde skapte mest i den første omgangen. Takket været en god Thibaut Courtois var det målløst til pause.
Liverpool fikk sin scoring sju minutter etter hvilen. Mac Allister spilte vegg med Conor Bradley før han la ballen kontrollert nede i hjørnet.
Like etter ble Lucas Vázquez felt av en noe uforsiktig Andy Robertson, men Kelleher hindret Mbappé sitt 50. mål i Champions League.
Mohamed Salah sørget for straffespark den andre veien, men egypteren blåste ballen utenfor. Deretter gjorde Gakpo 2-0 med en flott heading.
Real Madrid kom til Anfield med et svekket lag, og Eduardo Camavinga ble lagt til skadelisten da han måtte av etter snau time.
David Alaba, Dani Carvajal og Eder Militao er alle ute med korsbåndsskader. Stjernen Vinicius Junior har en hamstringsskade. Rodrygo var også utilgjengelig for Carlo Ancelotti og co.
Les også: Sensasjonell hjemmekollaps fra City etter to nye Haaland-mål
